چکیده مقاله غربالگری مجازی با کارایی بالا در پایگاه گیاهان دارویی چین درجهت کشف ترکیبات آگونیستی برای گیرنده های شبه تول 4 انسانی (TLR4)
گیرنده های شبهتول ) TLRs ( پروتیین هایی نعلی شکلی اند که در سیستم ایمنی جانوران عالی بخصوص انسان هستند که دارای دومین خارج سلولی متشکل از 25 - 18 کپی غنی از لوسین ) LLR ( میباشند که با اتصال به لیگاند، دایمر شده و پاتوژن را شناسایی میکند. این گیرنده های تشخیص دهندهی توالی های الگو ) PRRs ( توسط تعداد زیادی از سلولها شامل ماکروفاژها، سلولهای دندریتیک، سلولهای B و سلولهای اپیتلیال خاص بیان میشوند و شروع پاسخهای ایمنی ذاتی علیه عوامل میکروبی و عفونت را در بافتها ممکن میسازد. با توجه به اهمیت
TLR4 در بحث التهاب، ،دستهایی از داروهای فعال کننده این گیرنده و مسیر پیام رسان آن در درمان عفونتهای حادیا در برانگیختن سیستم ایمنی و درمان سرطان نقش مهمی ایفا میکنند. از اینرو شناسایی ترکیبات دارویی فعال کننده ی این پروتیین بخصوص با منشاء گیاهی میتواند بسیار مفید باشد. بدین منظور، از تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا ) High Throughput Virtual Screening ( بر روی ترکیبات موجود در بانک اطلاعاتی TCM استفاده شد. TCM بانک اطلاعاتی با بیش از 57000 ترکیب فعال استخراج شده از
گیاهان دارویی است. در ابتدا، آماده سازی کتابخانه ی لیگاندها توسط نرم افزار BIOVIA Discovery Studio 2016 انجام شد، در این روند ابتدا بار وضعیت والانس ترکیبات اصلاح گردیدند و تاتومرهای هر لیگاند تولید و به فرم سه بعدی تبدیل شد )در مرحله ی نهایی آماده سازی جمعیت کتابخانه به 229656 رکورد رسید(. سپس آماده سازی گیرنده )شماره دسترسی 4G8A ( که شامل حذف مولکولهای آب، بهینه سازی ساختار و به حداقل رساندن انرژی بود توسط ماژول LigPrep نرم افزار 2- Schrodinger2015 با استفاده از میدان نیرو OPLS2005 انجام گردید. به منظور انجام غربالگری مجازی با استفاده از مطالعات قبلی، تهیه ی گرید داکینگ Active Site Mapping انجام و نهایتا تعیین رزیدوهای کلیدی کاندید برای پیوندهای هیدروژنی با لیگاندها انجام گرفت. داکینگ با سه مرحله ی گزینشی HTVS )با خروجی 2463 رکورد(، SP )با خروجی 1692 ( و در آخر XP )با خروجی 216 رکورد( توسط ماژول Glide در نرم افزار Schrodinger 2015 صورت پذیرفت. جهت تعیین بهترین لیگاندهای متصل شونده ) 216 ، )Lead رکورد حاصله از مرحله نهایی در سه نرمافزار ICM-Pro ،CLC Drug Discovery ،MOE داک گردید و میانگین بهترین نمره در چهار نرم افزار به عنوان راهنما برای انتخاب یک کاندیدای آگونیست برای فعال سازی
TLR4 در آنالیزهای برونتن در کشت PBMCs انسانی قرار گرفت. نتایج بدست آمده هر چند در مرحله مقدماتی است اما بسیار امیدوار کننده است.