تحلیل دینامیک مولکولی برهم کنش های داروی فوتیباتینیب (TAS-۱۲۰) با گیرنده های خانواده FGFR

کلانژیوکارسینوم داخل کبدی (iCCA) یکی از بدخیم ترین سرطان های مجاری صفراوی است که ناهنجاری های گیرنده های فاکتور رشد فیبروبلاستی (FGFRs) به ویژه FGFR۲، نقش مهمی در بروز و پیشرفت آن دارند. فوتیباتینیب (FTN: TAS-۱۲۰) به عنوان یک مهارکننده کووالانسی و برگشت ناپذیر FGFR در درمان بیماران مبتلا به iCCA دارای ناهنجاری های FGFR۲ مورد استفاده قرار می گیرد، اما بررسی مقایسه رفتار دینامیکی و انتخاب پذیری این دارو در برابر اعضای مختلف خانواده FGFR برای درک بهتر مکانیسم عملکرد آن ضروری است. بنابراین، در این مطالعه، برهم کنش و پایداری کمپلکس های FTN/FGFR۱-۴، با استفاده از شبیه سازی دینامیک مولکولی به مدت ۵۰۰ نانوثانیه ارزیابی و مقایسه شد. پایداری و ویژگی های دینامیکی کمپلکس ها با استفاده از شاخص های RMSD، RMSF، شعاع ژیراسیون (Rg)، سطح در دسترس حلال (SASA)، تعداد تماس های لیگاند/گیرنده و تحلیل مولفه های اصلی (PCA) مورد بررسی قرار گرفت. نتایج نشان داد که تمامی کمپلکس ها در طول شبیه سازی از پایداری مناسبی برخوردار بودند، اما کمپلکس های FTN/FGFR۲ و FTN/FGFR۳ نسبت به دو ایزوفرم دیگر، مقادیر کمتر Rg و SASA، نوسانات ساختاری محدودتر و تعداد تماس های بیشتری را حفظ کردند که بیانگر فشردگی ساختاری بیشتر و برهم کنش پایدارتر فوتیباتینیب با این دو گیرنده است. همچنین، تحلیل PCA نشان داد که کمپلکس FTN/FGFR۲ با وجود نمونه برداری از فضای کانفورماسیونی گسترده تر، پایداری ساختاری خود را در طول شبیه سازی حفظ کرده است. این یافته ها نشان می دهد TAS-۱۲۰ بیشترین تمایل به برهم کنش پایدار با FGFR۲ و پس از آن FGFR۳ دارد و شناسایی این برهم کنش های کلیدی می تواند مبنایی برای طراحی و توسعه آنالوگ های جدید با اختصاصیت بیشتر نسبت به FGFR۲ و FGFR۳ و بهبود درمان بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم داخل کبدی باشد.

کلیدواژه ها:

فوتیباتینیب ، کلانژیوکارسینوم داخل کبدی ، گیرنده های FGFR ، شبیه سازی دینامیک مولکولی ، انتخاب پذیری.