ارزیابی محاسباتی پروفایل ADME-Tox و شباهت دارویی فوتیباتینیب (۱۲۰-TAS) و آنالوگهای جدید آن در کلانژیوکارسینوم داخل کبدی رویکردی برای انتخاب آنالوگ برتر

کلانژیوکارسینوم داخل کبدی (CCA) یکی از بدخیم ترین سرطان های دستگاه صفراوی است که به دلیل پیشرفت سریع بیماری، متاستاز و مقاومت دارویی همچنان با پیش آگهی نامطلوب همراه است. در سال های اخیر، مهارکننده های گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست FGFR به ویژه فوتیباتینیب (۱۲۰-TAS) به عنوان درمان های هدفمند این سرطان مورد توجه قرار گرفته اند. با این حال بروز برخی عوارض جانبی و محدودیت های فارماکوکینتیکی ضرورت طراحی مشتقات جدید با ویژگی های دارویی بهینه تر را آشکار ساخته است. در این مطالعه، خواص فارماکوکینتیکی، شباهت دارویی و سمیت (ADME-Tox) فوتیباتینیب و آنالوگ های جدید طراحی شده بر پایه ساختار آن به صورت محاسباتی مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد تمامی آنالوگ ها از نظر قوانین Lipinski و Pfizer دارای شباهت دارویی قابل قبول بوده و محدودیت قابل توجهی از نظر خواص فیزیکوشیمیایی نداشتند. در میان آن ها FTN۱۹۳ مطلوب ترین پروفایل ADME-Tox را ارائه داد و با حفظ ویژگی های فیزیکوشیمیایی مناسب، جذب مطلوب، عدم مهار P-glycoprotein، عدم نفوذ به سد خونی مغزی (BBB)، الگوی متابولیسم مناسب و نبود سمیت کبدی، سرطان زایی، جهش زایی و سمیت سلولی، عملکرد مطلوب تری نسبت به داروی مرجع نشان داد. این نتایج بیانگر آن است که FTN۱۹۳ می تواند به عنوان آنالوگی امیدوار کننده با پروفایل فارماکوکینتیکی و ایمنی مطلوب تر نسبت به فوتیباتینیب برای ادامه مطالعات توسعه دارویی مورد توجه قرار گیرد.

کلیدواژه ها:

فوتیباتینیب ، کلانژیوکارسینوم داخل کبدی ، ADME-Tox ، FGFR ، فارماکوکینتیک ، شباهت دارویی ، FTN۱۹۳