مدل سازی ریاضی جهت تعیین تنظیم کننده های کلیدی اثر هیپوکسی بر تولید سوکسینات در چرخ کربس

در تومورهای جامد، هیپوکسی می تواند باعث بیان نابهنجار بر روی فاکتورها و ژن های رونویسی شود و در نتیجه باعث عملکردهای بیولوژیکی غیر طبیعی مانند تغییر مسیرهای انرژی در سلول های سرطانی گردد. مقدمه: هیپوکسی می تواند باعث بیان نابهنجار بر روی فاکتورهای رونویسی و ژن ها شود که منجر به عملکردهای بیولوژیکی غیر طبیعی مانند تغییر مسیرهای انرژی در سلول های سرطانی می گردد. چرخه کربس در متابولیسم گلوکز به عنوان بخش مهمی از این پدیده است که در شرایط هیپوکسی، با تغییراتی در میزان بیان متابولیت ها و آنزیم های دخیل در این مسیر از جمله تجمع برخی متابولیت ها مانند سوکسینات و نیز ایجاد تغییر در ترکیب ریزمحیط تومور، می تواند منجر به تهاجم بیش تر و متاستاز سلول های سرطانی گردد. مطالعه حاضر برای اولین بار با استفاده از مدل سازی محاسباتی، با هدف بررسی اثرات ناشی از هیپوکسی (HIF-۱) بر روی میزان بیان عملکردی همه آنزیم ها و متابولیت های درگیر با چرخه کربس انجام شد. در نتیجه، تعیین دقیق مکانیسم و بررسی اثر تغییرات غلظت اکسیژن بر چرخه کربس، که در ارتباط با هم عمل می کنند، ضروری می باشد. روش کار: در مطالعه حاضر برای اولین بار با استفاده از مدل سازی محاسباتی، اثرات ناشی از هیپوکسی (HIF-۱) بر روی میزان بیان عملکردی همه آنزیم ها و متابولیت های درگیر با چرخه کربس بررسی شد. بدین منظور یک دستگاه معادلات متشکل از ۱۶ معادله طراحی شد که تمامی اجزای چرخه کربس را به همدیگر و به هیپوکسی ارتباط می دهد. هدف اصلی مطالعه حاضر ایجاد یک رابطه کمی  بین شدت هیپوکسی با سطوح متابولیت های داخل سلولی و نیز تعیین تنظیم کننده های کلیدی چرخه کربس می باشد. در واقع هدف ما تعیین کمی اثر تغییرات غلظت اکسیژن بر چرخه کربس در تولید سوکسینات در درون سلول از منظر زیست شناسی سامانه ای مولکولی می باشد. به علاوه کاهش اکسیژن در مدل پیشنهادی پیش بینی کرد که آنزیم سوکسینات دهیدروژناز ممکن است مهم ترین نقش را در تنظیم چرخه کربس ایفا کند. یافته ها: نتایج حاصل از مطالعه بیانگر رابطه مستقیم بین شدت هیپوکسی و افزایش تولید سوکسینات، به عنوان عامل مهم پیش برنده متاستاز، می باشد. بنابراین براساس مطالعه آنالیز حساسیت، مدل پیشنهادی ما پیش بینی کرد که در شرایط کاهش اکسیژن آنزیم سوکسینات دهیدروژناز ممکن است مهم ترین نقش را در تنظیم چرخه کربس ایفا کند.

کلیدواژه ها:

چرخه کربس ، سوکسینات ، مدل سازی ریاضی ، هیپوکسی