مطالعه مجازی تعیین مهارکننده های جدید آنزیم سورتاز آ در باکتری استافیلوکوکوس اورئوس

مقدمه: مهار آنزیم های کلیدی در باکتری هایی که فشار تکاملی پایینی اعمال می کنند می تواند یک استراتژی توسعه دارویی برای مقاومت آنتی بیوتیکی باکتریایی باشد. سورتازآ یک ترانس پپتیداز است که به طور گسترده در مطالعات مهاری عفونت باکتریایی مورد استفاده قرار می گیرد. این آنزیم یک عملکرد کلیدی در تعاملات بین استافیلوکوکوس اورئوس و میزبان دارد و به عنوان یک هدف امیدوارکننده برای توسعه دارویی باکتری های مقاوم در نظر گرفته شده است. تا به امروز، برخی از مهارکننده های سورتازآ کشف شده اند که بیشتر آنها از ترکیبات فلاونوئیدی مانند مایرسیتین مشتق شده اند. هدف: از آنجایکه روش های محاسباتی برای نظارت بر رفتار مولکول های زیستی در سطح میکروسکوپی دقیق تر و مقرون به صرفه تر هستند، لذا در این تحقیق هدف ما اینست که با استفاده از روش های محاسباتی مولکول هایی مشابه اما با قدرت اتصال و مهاری بالاتر نسبت به مایرستین یافته شود. مواد و روش ها: در این مطالعه، ما از روش های محاسباتی مانند غربالگری مجازی مبتنی بر ساختار، اتصال مولکولی و شبیه سازی MD بهره جستیم. رویکرد اتصال مولکولی برای درک برهم کنش های پروتئین- لیگاند و ثابت مهار از نظر میل ترکیبی مورد استفاده قرار گرفت. برای نظارت بر تغییرات ساختاری آنزیم Srt A ، از تکنیک شبیه سازی MD استفاده شد. پس از مطالعات شبیه سازی MD، رویکرد MM-PBSA برای تفسیر انرژی اتصال آزاد استفاده شد. نتایج: ابتدا کتابخانه شیمیایی Chemspider را به روش جستجوی مشابه که در آن مایرسیتین به عنوان مولکول مرجع قرار داده شد، غربال گردید. مرحله دوم غربالگری با استفاده از نرم افزار PyRx صورت گرفت بطوریکه ۱۰ ترکیب برتر بر اساس پتانسیل بازدارندگی آنها از مجموعه لیگاندهای حاصل از مرحله قبل به دقت انتخاب شدند. این ترکیبات در معرض Autodock۴.۲ برای داکینگ مولکولی قرار گرفتند. که در نتیجه آن مشاهده گردید که ترکیب Chemspider ID=۷۳۹۴۵۵۶۱ از قدرت مهاری بالاتری نسبت به مایرستین برخوردار است. برای بررسی پایداری و کارایی حالت اتصال لیگاند، Srt A آزاد، کمپلکس های آن با مایرستین و بهترین ترکیب منتخب، تحت شبیه سازی دینامیک مولکولیns ۵۰ قرار گرفتند. نتایج شبیه سازی MD نشان داد که ترکیب ۷۳۹۴۵۵۶۱ پروفایل ها و برهمکنش اتصال بهتری نسبت به مایرستین به عنوان یک بازدارنده مرجع دارد، و رفتار ناپایدار پیوسته در کمپلکس داکینگ مشاهده شد. نتیجه گیری: در مجموع، ترکیب ۷۳۹۴۵۵۶۱ ممکن است به عنوان یک بازدارنده جدید عمل کند یا دارای داربستی برای بهینه سازی بیشتر به سمت طراحی مهارکننده های SortA قوی تر باشد. پیشنهاد می گردد که توسعه این مهارکننده می تواند یک استراتژی اساسی برای مهار باکتریهای مقاوم باشد.

کلیدواژه ها:

مهارکننده های سورتازآ ، استافیلوکوکوس اورئوس ، داکینگ مولکولی ، شبیه سازی دینامیک مولکولی