مکانیسم مهاری پروتئین AKR۱C۳ و طراحی نوین مهارکننده ها در بیماری های سرطان و التهابی

سابقه و هدف: پروتئین AKR۱C۳ نقش کلیدی در بیماری های مختلف، به خصوص سرطان، ایفا می کند. در سرطان های وابسته به هورمون و بیماری های التهابی، این پروتئین مهم است. فعالیت افزایش یافته AKR۱C۳ ممکن است به افزایش هورمون های آلدهسترون و تستوسترون و همچنین تولید مواد التهابی منجر شود. به عنوان یک هدف در توسعه داروهای جدید در درمان سرطان و بیماری های التهابی، تحقیقات برروی مهار AKR۱C۳ و طراحی داروهای نوین در حال انجام است. بنابراین هدف از تحقیق حاضر بررسی مکانیسم­ مهاری پروتئین AKR۱C۳ و طراحی مهارکننده­های جدید می­باشد. مواد و روش ­ها: در پژوهش حاضر با استفاده از سیستم­های مولکولی ساختار سه بعدی AKR۱C۳ از بانک اطلاعات ساختار سه بعدی پروتئین گرفته شد. سپس ساختار به دست آمده با استفاده از تکنیک دینامیک مولکولی بهینه­سازی شد و در ادامه برهمکنش های پروتئین با مهار کننده های موجود با استفاده از تکنیک داکینگ و نرم افزار Autodock۴ مورد بررسی قرار گرفتند. در ادامه به منظور انجام دینامیک مولکولی از نرم افزار AMBER نسخه ۱۸ استفاده شد. در نهایت ۴ ترکیب مهار کننده جدید با نرم افزار Data Warrior به عنوان مهارکننده­های جدید طراحی شده و برای مهار AKR۱C۳ معرفی شد. یافته­ها: اسید آمینه­های تیروزین ۵۵ و هیستیدین ۱۱۷ در تشکیل پیوند­های هیدروژنی قوی با مهار­کننده­های طراحی شده نقش دارند و همچنین اسکن آلانین نشان داد که برهمکنش­های مشابهی بین اسید آمینه­های پروتئین با ترکیبات مهار کننده طراحی شده نسبت به ترکیبات شناخته شده دارند و اسید­آمینه­های تیروزین ۵۵، هیستیدین ۱۱۷ و فنیل آلانین ۳۱۱ نقشی مهم در برهمکنش پروتئین با مهار کننده­های طراحی شده دارند. بررسی انرژی اتصال این ترکیبات به پروتئین نشان داد که مقادیر انرژی اتصال این ترکیبات با پروتئین AKR۱C۳  در محدوده ۸/۱۷- تا ۱/۲۹- کیلو­کالری بر مول می­باشد که می­توانند به خوبی قابل رقابت با مهار کننده های شناخته شده پروتئین باشند. همچنین ساختار طراحی شده D۱ با انرژی اتصال ۹/۳۲-کیلوکالری بر مول توانست بیشتر میزان تمایل به پروتئین در میان ترکیبات مهار کننده شناخته شده و طراحی شده در این مطالعه را نشان دهد که می­تواند آن را به عنوان یک ترکیب با پتانسیل بالا برای مهار پروتئین AKR۱C۳ در مطالعات آزمایشگاهی و بالینی معرفی نماید. نتیجه­ گیری: نتایج حاصل از بررسی های داکینگ و دینامیک مولکولی نشان دادند ترکیبات جدید که بر پایه مفنامیک اسید ایجاد شده اند، می توانند ترکیبات بالقوه ای برای مهار پروتئین AKR۱C۳ باشند و با ایجاد تغییرات مناسب در آن ها می توان از این ترکیبات هدف بعنوان ترکیبات موثری برای مهار و مبارزه با بیماری از جمله بیماری التهابی استفاده نمود .

کلیدواژه ها:

Inhibitory mechanism ، AKR۱C۳ protein ، inhibitor design ، molecular dynamics ، Iau Science ، مکانیسم­ مهاری ، پروتئین AKR۱C۳ ، طراحی مهارکننده­ ، دینامیک مولکولی ، Iau Science