شناسایی مهارکننده های قوی جدید آلدوز ردوکتاز انسانی در پایگاه ترکیبات طبیعی با استفاده از تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا

آلدوز ردوکتاز، با تبدیل گلوکز به سوربیتول نقش کلیدی در عوارض مربوط به دیابت بازی می کند. همچنین با توجه به نقش آن در برخی از تنظیمات پاسخ التهابی، مهار آلدوز ردوکتاز جذاب می باشد. پاکت اتصالی آلدوز ردوکتاز شامل دو پاکت انعطاف ناپذیر یونی و انعطاف پذیر می باشد. پاکت اتصالی یونی شامل برهمکنش های هیدروژنی است که عمدتا توسط رزیدوهای کلیدی His110، Tyr48 ،Trp111 و بار مثبت NADP+ شکل گرفته است. در این مطالعه ما از تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا در پایگاهی از ترکیبات طبیعی (UNPD database) در دسترس برای کشف مهارکننده های جدید قوی آلدوز ردوکتاز استفاده کردیم. آماده سازی کتابخانه شامل تصیح حالت والانس و بار هر ترکیب، ایجاد تاتومرها و شکل سه بعدی آن ها با استفاده از نرم افزار BIOVIA Discovery Studio 2017 انجام شده است. مرحله نهایی تهیه کتابخانه فیلتر کردن بر اساس توصیفگرهای ADMET و قانون 5 لیپینسکی بود که منجر به کتابخانه نهایی با بیش از 93000 لیگاند شده است. به منظور انجام غربالگری مجازی، ساختار کریستالی کمپلکس آلدوز ردوکتاز انسانی- AK198 (کد PDB: 4QXI)، برای آماده سازی رسپتور و تهیه گرید داکینک انتخاب شده است. غربالگری مجازی در سه سطح دقت شامل ساده، استاندارد و دقت اضافی (به ترتیب با خروجی 5916، 4905 و 2235 رکورد)، بکار برده شد و توسط نرم افزار Schrodinger2017-1 انجام شده است. 10 درصد نتایج رکورد مرحله نهایی، برای تعیین بهترین لیگاند اتصالی (lead)، در دو نرم افزار ICM-Pro و MOE داک شده و سپس میانگین بهترین امتیاز به عنوان راهنمایی برای انتخاب کاندیدهای مهارکننده آلدوز ردوکتاز به کار رفته است. سه ترکیب انتخاب شده نهایی به عنوان مهارکننده های قوی به ترتیب با امتیاز داکینگ 28.135-، 26.665- و 26.265- در محدوده انرژی آزاد اتصالی AK198 قرار دارند. بنابراین، انتظار داریم این ترکیبات به عنوان کاندیدهای قوی مهارکننده های آلدوز ردوکتاز، عملکرد مشابهی نشان داده که نیازمند تست های in-vitro است.

کلیدواژه ها:

آلدوز ردوکتاز ، دیابت ، تکنیک غربالگری مجازی با کارایی بالا ، کاندیدای مهارکننده آلدوز ردوکتاز ، امتیاز داکینگ