ارزیابی پایداری مکانیکی ترکیب اکتین-کوفیلین در حضور جهش های سرطانی اکتین به روش دینامیک مولکولی هدایت شده

پروتئین کوفیلین نقش اساسی در بازآرایی اسکلت سلولی اکتین ایفا می کند و از طریق اتصال به رشته های اکتین، فرآیندهای برش و دپلیمریزاسیون آن ها را تسهیل می نماید. اختلال در برهم کنش اکتین-کوفیلین، به ویژه در اثر جهش های اکتین، در بروز و پیشرفت انواع مختلفی از سرطان ها از جمله سرطان پوست گزارش شده است. در این مطالعه، تمایل اتصال کوفیلین به اکتین گونه وحشی و اکتین های جهش یافته شامل D۲۸۸N، G۱۶۸N و R۶۳Q با استفاده از شبیه سازی های دینامیک مولکولی هدایت شده مورد بررسی قرار گرفت. مدل های ساختاری ترکیب اکتین-کوفیلین ایجاد شده و تحت کشش با سرعت ثابت قرار گرفتند تا حداکثر نیروی جدایش و مولفه های انرژی برهم کنش شامل انرژی های واندروالسی و الکترواستاتیک محاسبه شوند. نتایج شبیه سازی دینامیک مولکولی هدایت شده نشان داد که بیشینه نیروی جدایش در گونه وحشی حدود ۴۰۰۰ پیکونیوتن بود، در حالی که این مقدار در جهش های D۲۸۸N، G۱۶۸N و R۶۳Q به ترتیب به مقادیر ۴۲۰۰، ۴۴۰۰ و ۴۷۰۰ پیکونیوتن افزایش یافت. همچنین، تحلیل انرژی نشان داد که جهش ها برهم کنش های پایدارتری نسبت به گونه وحشی ایجاد می کنند و جهش R۶۳Q (با انرژی واندروالس و الکترواستاتیک به ترتیب ۶۰۰- و ۲۹۰۰- کیلوژول بر مول) بیشترین اثر پایدارکننده را بر رابطه اکتین-کوفیلین دارد. این رفتار جهش ها بیانگر افزایش وابستگی اتصال و پایداری ترکیب اکتین-کوفیلین می باشد. این ویژگی ها می تواند به طور بالقوه به عنوان یک کنترل نسبتا پایدار در آزمون های بیوشیمیایی مرتبط با برش رشته های اکتین مورد استفاده قرار گیرد و همچنین ممکن است مبنایی برای طراحی تعدیل کننده های هدفمندی که احتمالا از طریق تنظیم فعالیت کوفیلین بر نرخ نوسازی رشته های اکتین اثر می گذارند، باشد. در مجموع، یافته های این پژوهش می تواند بینش هایی درباره پیامدهای مولکولی جهش های سرطانی اکتین فراهم کند و نشان می دهد که این جهش ها احتمالا در اختلال تنظیم اسکلت سلولی طی پیشرفت سرطان نقش داشته باشند.

کلیدواژه ها:

اکتین جهش یافته ، کوفیلین ، دینامیک مولکولی (MD) ، انرژی برهم کنش ، وابستگی اتصال