همانندسازی DNA در یوکاریوت ها: از مجوزدهی مبدا تا پایداری چنگال همانندسازی و حفظ یکپارچگی ژنوم

همانندسازی DNA در سلول های یوکاریوتی فرایندی چندمرحله ای و به شدت تنظیم شده است که باید تنها یک بار در هر چرخه سلولی و با دقت بالا انجام شود. پیچیدگی ژنوم، بسته بندی DNA در کروماتین و وجود هزاران مبدا بالقوه، سبب شده است که آغاز، پیشروی و پایان همانندسازی به شبکه ای هماهنگ از پروتئین های چرخه سلولی و عوامل حفظ پایداری ژنوم وابسته باشد. هدف این مقاله، مرور ساختاریافته سازوکارهای اصلی همانندسازی DNA در یوکاریوت ها با تاکید بر یافته های جدید تا سپتامبر ۲۰۲۵ است. در فاز G۱، کمپلکس شناسایی مبدا (ORC) همراه با CDC۶ و CDT۱، هلیکاز MCM۲-۷ را به صورت دو هگزامر روبه رو روی DNA بارگذاری و مبدا را مجوزدهی می کند. در ورود به فاز S، فعالیت کینازهای CDK و DDK و جذب CDC۴۵ و GINS، هلیکاز فعال CMG را می سازد. سپس پلی مراز ε عمدتا رشته پیشرو و پلی مراز δ عمدتا رشته پسرو را سنتز می کنند و PCNA، RFC، RPA و آنزیم های بلوغ قطعات اوکازاکی، فرایندپذیری و وفاداری همانندسازی را افزایش می دهند. هم زمان، نوکلئوزوم ها بازآرایی و هیستون های والد بازیافت می شوند. توقف چنگال، کمبود نوکلئوتید، تعارض رونویسی-همانندسازی و ساختارهای ثانویه DNA می توانند استرس همانندسازی ایجاد کنند که عمدتا از مسیر ATR-CHK۱ مهار می شود. شواهد جدید نشان می دهد انتخاب مبدا در پستانداران حاصل تعامل عوامل مجوزدهی، وضعیت کروماتین، رونویسی و سازمان سه بعدی ژنوم است. اختلال در این شبکه با ناپایداری ژنومی، سندرم های تکاملی و سرطان ارتباط دارد.