شناسایی تغییرات تک نوکلئوتیدی موثر، در پاسخ پروتئین FOLR۲ به داروهای مهارکننده این پروتئین، جهت درمان سرطان

شناسایی پلیمورفیسم های تک نوکلئوتیدی دخیل در پاسخ پروتئین FOLR۲ به داروهای مهارکننده آن برای درمان سرطان سرطان، بیماری ناشی از رشد غیرطبیعی سلول ها، همچنان یکی از کشنده ترین بیماری ها در سطح جهان است. تلاش هایاخیر در درمان سرطان بر تحقیقات شیمی دارویی تمرکز دارد و تفاوتهای ژنتیکی مانند پلیمورفیسم های تک نوکلئوتیدی( snps ) را به عنوان عوامل محوری در مقاومت دارویی در انواع مختلف سرطان برجسته می کند. درک تغییرات ژنتیکی موثر برپاسخ به داروهایی که پروتئین های مرتبط با سرطان را هدف قرار میدهند بسیار مهم است. گیرنده فولات بتا ) FOLR۲ ،)بخشی از خانواده گیرنده های فولات، افزایش بیان را در بافت های بدخیم نشان می دهد. در انتقال مشتقات فولات درون و بینسلول ها نقش دارد و با سرطان هایی مانند لوسمی میلوئیدی و کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن مرتبط است. در زمینهدرمان سرطان، برخی داروها FOLR۲ را به عنوان بخشی از مکانیسم خود برای مهار یا ممانعت از رشد سلول های سرطانیهدف قرار می دهند. اثربخشی این داروها می تواند تحت تاثیر snps موجود در کد ژنتیکی که پروتئین FOLR۲ را رمزگذاریمی کند، باشد. snps در توالی DNA که تولید یا عملکرد پروتئین FOLR۲ را تنظیم میکند، میتواند بر نحوه عملکردپروتئین یا میزان حساسیت آن به مهار داروهای مورد استفاده در درمان سرطان تاثیر بگذارد. درک این snps های مرتبط باژن FOLR۲ بسیار مهم است زیرا می توانند بر نحوه تعامل پروتئین با داروهایی که برای هدف قرار دادن آن طراحی شده اند تاثیر بگذارند. شناسایی این تغییرات ژنتیکی میتواند بینشهایی را در مورد اینکه چرا افراد خاص ممکن است به این داروهاواکنش متفاوتی نشان دهند، ارائه دهد و امکان درمانهای متناسبتر و بالقوه موثرتر سرطان را بر اساس مشخصات ژنتیکی افرادفراهم کند.روشهای بیوانفورماتیک مانند داکینگ مولکولی در شناسایی snps که ممکن است بر پاسخ پروتئین FOLR۲ بهداروهای بازدارنده در درمان سرطان تاثیر بگذارد، ضروری است. برای شناسایی بهترین پلیمورفیسم مربوط به پروتئین، از روشDocking در ۵ نمونه استفاده شد که پلیمورفیسم ها به دو دسته تقسیم شدند. دو بخش لیگاند و گیرنده که در مقایسه باپروتئین اصلی مورد بررسی قرار گرفتند. بررسی ها نشان داده است که بروز پلی مورفیسم می تواند پاسخ پروتئین FOLR۲ بهمتوترکسات را تغییر داده و باعث مقاومت دارویی شود. در مرحله اول، مکانیسم این مقاومت از طریق تحلیل محاسباتی بررسیشد و از نتایج برای پیش بینی مقاومت دارویی سایر پلیمورفیسم ها استفاده شد و نتایج بر اساس تحلیل خوش های بود. ساختار و انرژی اتصال طبقه بندی و با حالت طبیعی مقایسه شد. بر اساس نتایج، برهمکنش دارو و پلی مورفیسم RS۱۱۲۶۸ با مقدار انرژی ۱۰/۳- کیلوکالری بر مول است. بنابراین این پلی مورفیسم دارای بیشترین انرژی اتصال منفی و بالاترین میزان مقاومتدارویی است. همچنین پلی مورفیسم RS۱۸۰۳۵۶۷ دارای بیشترین انرژی اتصال مثبت و کمترین میزان مقاومت دارویی ( ۰ )است و سایر snps به ترتیب در صورت عدم وجود snps مذکور با انرژی اتصال کمتر می توانند مفید باشند.

کلیدواژه ها:

پزشکی انفرادی ، پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی ، پروتئین ، FOLR۲ ، مهارکننده ، سرطان