یافتن اهداف دارویی هم افزای ضد سرطان براساس تحلیل مدل های متابولیکی ژنوم مقیاس

مدلسازی متابولیکی اخیرا به عنوان یک راهکار جدید برای مطالعه ی متابولیسم انسان بصورت ژنوم مقیاس برای فراهم اوردن تخمین نسبتا درست از فنوتایپ متابولیکی ایجاد شده است.در این مطالعه با رویکردمدلهای ژنوم مقیاس، فنو تایپ وژنوتایپ سلولهای سالم و سرطانی را مقایسه کرده و بعد از بدست اوردن واکنشهای حمایتگر رشد ومقایسه ی انها باژنو تایپ سلولهای سرطانی،یک سری اهداف دارویی،مبتنی بر کاهش بیان ژنهای مرگ اور ترکیبی بدست امد.سپس یک رویکردی بر مبنای همین مضمون مرگ اور ترکیبی ،برای تعیین ژنهایی که غیر فعال کردن انها بطور هم زمان موجب بالاتررفتن شانس مرگ سلولهای سرطانی باشد، به عنوان اهداف دارویی هم افزای ضد سرطان ،دنبال شد. دریافت اطلاعات از پایگاههای اطلاعاتی نظیر :KEGG-NCBI-Brenda-استفاده از مدلهای ژنوم مقیاس متابولیکی سلول سالم و سرطانی توسعه یافته با الگوریتمGIMME-تحلیل مدل متابولیکی سلول سالم و سلول سرطانی با استفاده از الگوریتمهای ریاضی موجود-شبکه ی متابولیکی ژنوم مقیاس با اعمال قیدهای فیزیولوژیکی ،ترمودینامیکی و....وتعیین یک تابع هدف به مدل طی فرایندی به نام مدلسازی مبتنی برقید (Constraint-based Modeling) به مدل متابولیکی تبدیل میشود پس از اماده شدن مدل امکان انجام تحلیلهای مبتنی برقید ((Constraint-based-Analysisبرروی مدل و دستیابی به خواص سیستمی شبکه که هریک دارای تفسیر بیولوژیکی هستند فراهم میشود مدل متابولیکی ژنوم مقیاس یک پایگاه اطلاعات به شدت ساختار یافته است که امکان تحلیل سیستمی داده های انبوه نامتجانس بیولوژیکی را به منظور استخراج اطلاعات از داده ها و سپس ایجاد فرضیه های منتهی به تولید دانش از اطلاعات فراهم میکند در تحلیل مبتنی برقید از ابزارهای تحلیلی سیستمی متعددی برای این منظور استفاده میشود که از جمله انها میتوان به:۱-تحلیل شار متابولیکی(Flux Balance Analysis;FBA)۲-تحلیل تغییر پذیری شار متابولیکی(Flux Variability Analysis;FVA) و سایر تحلیلهای دیگر اشاره کرد.بررسی های انجام شده روی مدلهای ژنوم مقیاس بافتهای سالم و سرطانی منجر به تعیین یک سری اهداف دارویی گردید که در نهایت با ساختن داروهایی که این اهداف را هدف قرار دهند رشد سلول سرطانی مهار میشود.این اهداف که مبتنی بر مفهوم مرگ اور ترکیبی هستند به شرح زیر میباشند:-انزیم citrate (si)-synthase که مربوط به چرخه ی citric acidدر سرطان leukemiaمیباشد.-انزیم pyrroline-۵-carboxylate reductas که مربوط به چرخه تولید پرولین در سرطانlung(adenorcarcinoma)میباشد.در ادامه به تعیین هدف دارویی با توجه به مفهوم هم افزایی پرداخته شد که شرح ان بصورت زیر است:از انجاییکه دارویhydroxyacetic acid روی انزیم G۶PDکه کد کننده ی واکنش تبدیل D-glucose ۶-phosphateبه۶-phospho-D-glucono-۱,۵-lactoneاست تاثیر گذاشته و ان را بلاک میکند صورتی که انزیمهایی که با G۶PDبصورتsynthetic lethalهستند هدف قرار داده شوند،تاثیر این دارو روی مهار سرطان بالا میرود. انزیم مزبور با انزیمRPEکه کد کننده ی واکنش تبدیل D-Xylose ۵-phosphateبهD-Ribose ۵-phosphateاست بصورتsynthetic lethalاست در نتیجه با ساختن دارویی که انزیمRPEرا هدف قرار دهد و انرا بلاک کند تاثیر داروی فوق بالا میرود و این انزیمها،اهداف دارویی هم افزا خوانده میشوند.با توجه با اینکه مهار کردن انزیمهای بررسی شده در مطالعه ی حاضرمنجر به مهار سرطان میشود،ساخت داروهایی که انزیمهای بدست امده را بلاک کنند، منجر به درمان سرطان شده و روی سلولهای سالم بی تاثیر خواهند بود.از انجاییکه ساخت مدلهای بافت خاص روند الگوریتمی دارد،هرچقدر این الگوریتمها پیشرفت کنند و مابهتر بتوانیم پروفایل ژنی را در ساخت مدلها بصورت دقیقتر منعکس کنیم،مدلهاو نتایج دقیقتری خواهیم داشت. ساخت مدلی که ارتباطات متابولیسم را با فعالیتهای دیگرسلول مثل تنظیم transcriptionوsignalingمعین کند هنوز یک چالش است.این مشکل با ادغامGSMMبا شبکه ی تنظیم و سیگنالینگ در میکروارگانیسم حل میشود.اما این هنوز برای متابولیسم انسان بدلیل فقدان داده های کیفی بیولوژیکی بکار نرفته است.نکته ی بعدی این است که ازانجاییکه توالی ژنوم انسان به روز میشود ، جاهای خالی زیادی درمدل متابولیک ژنوم مقیاس کلی بدنم انسان وجود دارد که با ژنوم جدید موجود و داده های بیو شیمیایی میتواند پر شود که به مدل متابولیکی دقیقتری برسیم]۱[. باتوجه به اینکه داروهای سرطانی و غیر سرطانی زیادی و.جود دارند که شبکه ی متابولیکی را هدف قرار میدهند،بررسی مکانیزم عملکرد این دارو ها برمبنایsynthetic lethality میتواند به کشف اهداف دارویی جدیدتری بینجامد. دراخر اینکه همه ی متدهایGSMMاخیرا محدود به تعیین اهداف دارویی شده اند که با بازدارندگی انزیمی هدف قرار گرفته اند.چون داروهای زیادی با افزایش فعالیت انزیمهای مختلفی عمل میکنند بنابراین توسعه ی متدهای GSMMبرای پیش بینی نتیجه ی افزایش فعالیت انزیمی موردنیاز است.

کلیدواژه ها:

ژنوم مقیاس ، متابولیسم ، اهداف دارویی ، مرگ اور ترکیبی ، هم افزا