لنفوهیستیوسیتوزیس هموفاگوسیتیک ثانویه به کووید۱۹ در شیرخوار ۱۴ ماهه

مقدمه : سندرم شدید تنفسی حاد کرونا ویروس ۲ (SARS-CoV-۲) عامل ویروسی ایجادکننده پاندمی کنونی ست بطوریکه بیش از ۱۷۰ میلیون نفر درسراسر جهان مبتلا و موجب مرگ بیش از۳ میلیون نفر این افراد شده است.(۱, ۲) گسترش سریع ویروس نتیجه انتقال آن توسط افراد بدون علامت در جامعه میباشد.(۳) برخی از افراد در تمام طول دوره بیماری بدون علامت باقی می مانند، درحالیکه برخی دیگر ممکن است سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) ، سپسیس ویروسی و طوفان سایتوکینی را در طول بیماری تجربه نمایند. در این بیماران، طوفان سایتوکاینی موجب افزایش اینترلوکین ۲و۷ ،TNF آلفا، GCSF، MCP-۱ و سایر واسطه های التهابی میشود که در نتیجه ی آن وضعیت افراد وخیم شده و می تواند موجب مرگ در این افراد شود.(۲, ۴) این عفونت ممکن است منجر به MIS-C (Multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-۱۹)در کودکان شود. تظاهرات بالینی MIS-C شامل تب، illness شدید و درگیری دو یا چند ارگان همراه با شواهد آزمایشگاهی التهاب و یافته های عفونت SARS-CoV-۲ است. برخی از ویژگی های MIS-C شبیه بیماری کاوازاکی، سندرم شوک سمی و سندرم لنفوهیستیوسیتوزیس هموفاگوسیتیک ثانویه میباشد. (۵)لنفوهیستیوسیتوزیس هموفاگوسیتی(hemophagocytic lymphohistiocytosis) (HLH) که بعنوان سندرم هموفاگوسیتیک نیز شناخته می شود، یک بیماری کلینیکال نادر در کودکان است که به وسیله spiky fever و هموفاگوسیتوز به وسیله ماکروفاژ های فعال شده مشخص می شود.(۶) این بیماری دارای انواع مختلفی شامل autosomal recessive familial HLH (FHL)، autoimmune-associated macrophage activation syndrome (MAS)وviral-associated hemophagocytic syndrome می باشد که فرم فامیلیال آن به صورت اتوزومال مغلوب می باشد.(۷, ۸) HLH بیماری نادری ست بطوریکه شیوع آن در کودکان کمتر از ۱۸ سال، ۱ در ۱۰۰.۰۰۰ مورد تخمین زده شده است.(۹) تشخیص بیماری بر اساس یافته های آزمایشگاهی و علائم بالینی است و همچنین یکی از مهم ترین راه های تشخیص، ملوکولی می باشد.(۱۰, ۱۱) در پاتوفیزیولوژی این بیماری سلول های ایمنی مختلفی از جمله ماکروفاژ،NK cell و T cell سایتوتوکسیک،دخیل هستند.(۱۲, ۱۳)HLH بیماری است که در اثر تغییرات ایجاد شده در سیستم ایمنی به وجود می آید، که این عوامل خود موجب تغییر وضعیت التهابی بدن نیز می شوند. نکته قابل توجه این است که، HLH ثانویه به ویروس جزء تشخیص افتراقی پنمونی تهدید کننده حیات و عفونت SARS-CoV در طی اپیدمی ۲۰۰۳ در نظر گرفته شد. بنابراین می تواند ثانویه به یک عفونت ویرال باشد و باتوجه به پاندمی ویروس کرونا، این عامل نیز به عنوان یک ویروس، می تواند تاثیر گذار باشد.(۷, ۱۴) شماری از علائم تشخیصی در HLH و کووید۱۹ مشترک میباشند. از جمله این علائم میتوان به هایپرتری گلیسیریدمی اشاره نمود که به دلیل مهار لیپوپروتئین لیپاز توسط TNF-α ایجاد میشود. این یافته در مطالعات انجام شده بر جامعه بزرگسالان برخلاف کودکان اثبات نشده است. ازجمله دیگر علائم مشترک میتوان به هایپرفریتینمی اشاره نمود.(۷, ۱۵)با توجه به تغییرات صورت گرفته در بدن و معیارهای تشخیصی هر دو بیماری، این احتمال وجود دارد که وقوع HLH با کووید۱۹ مرتبط باشد.هدف : هدف از این گزارش، معرفی شیرخوار ۱۴ ماهه مبتلا به کووید۱۹ است که با تب طول کشیده مراجعه و در نهایت با تشخیص لنفوهیستیوسیتوزیس هموفاگوسیتیک درمان شد.معرفی بیمار : بیمار دختر شیرخوار ۱۴ ماهه، اعزامی از بیمارستان تامین اجتماعی سنندج که در پی مسافرت با شکایت سرفه و تب طول کشیده که از ۱۲ روز پیش شروع شده و با شدت بیشتر در شب ادامه داشته، به بیمارستان کودکان بعثت سنندج مراجعه کرده بود و بستری شد. همراه بیمار سابقه نیش زنبور دو هفته پیش از بستری را ذکر کرد. بیمار بمدت ۳ روز با علامت اسهال آبکی خفیف و فرکانس ۴ نوبت در روز و تب بالا در مرکز درمانی دیگر بستری و تحت درمان قرار گرفته است اما بدلیل تداوم تب، عدم پاسخ به درمان با وجود دریافت سفتریاکسون، افزایش آنزیم های کبدی و لوکوسیتوز به این مرکز درمانی مراجعه نموده و با تشخیص FUO و جهت R/O کاوازاکی و COVID-۱۹ بستری گردید. و باتوجه به حال عمومی بد و تب بالا بیمار تحت درمان مروپنم قرار گرفت. دمای بدن ۳۷.۸ ، فشارخون mmHg ۱۰۰/۷۰، تعداد تنفس ۲۹ و ضربان قلب ۱۰۰در دقیقه بود. بیمار فرزند اول خانواده بوده و والدین بیمار هیچ سابقه ای از بیماری، مصرف دارو و حساسیت دارویی یا غذایی را ذکر نکردند. واکسیناسیون بیمار تا این سن طبق پروتکل کشوری کامل انجام گرفته است. در معاینات اولیه انجام گرفته در این مرکز درمانی، سمع و معاینه قلب و ریه طبیعی و فاقد رال، ویزینگ، رترکشن، حرکت پره های بینی و هرگونه صدای اضافه و سوفل بود. قفسه سینه در نگاه سیمتریک و دارای اتساع نرمال بود. شکم نرم و فاقد دیستانسیون بود و در لمس ارگانومگالی کبد و طحال دیده شد. در سروگردن ادم خفیف صورت داشت و سایر معاینات مربوطه و اعصاب، نرمال بود و نکته خاصی یافت نشد. تست PCR و سرولوژی(آنتی بادی IgG/IgM) از نظر کووید۱۹ برای بیمار انجام شد که نتیجه آن مثبت بود و سی تی اسکن ریه از نظر کووید۱۹ نرمال بود. در معاینه اندامها ادم، سیانوز و کلابینگ نداشته و نبض ها پر و قرینه بودند. ضایعات پتشی، پورپورا و غیره پوستی نداشت. ضایعات پوسته ریزی دهنده در ناحیه دست از ۳ روز قبل از مراجعه بوجود آمده بود که باتوجه به احتمال MIS-C ناشی از کووید۱۹ و علائم فوق تشخیص کاوازاکی مطرح گردید بنابراین دو دوز IVIg برای بیمار شروع گردید. اکوی قلب نرمال گزارش گردید و طی بررسی های بیشتر تشخیص کاوازاکی برای این بیمار رد شد. نتایج تست های آزمایشگاهی انجام شده در طول دوره درمان در جدول-۱ ارائه شده است. در روز پنجم بستری بعلت دیستانسیون شدید شکم، بی قراری و حال عمومی بد، اسپیرال سی تی اسکن ریه، شکم و لگن بدون کنتراست درخواست گردید که در آن، طحال بزرگتر از حد طبیعی با اسپن حدود ۹۸ میلی متر گزارش و کبد بزرگ و برجسته دیده شد بطوریکه پل تحتانی کبد پایین تر از پل تحتانی کلیه راست کشیده شده بود و یافته غیرطبیعی در سایر ارگانها گزارش نشد. روز چهارم بستری طبق آزمایشات انجام گرفته یافته های آنمی، ترومبوسایتوپنی، افزایش بیش از ۲۰% سلول بلاست، لوکوسیتوز، آنزیمهای کبدی افزایش یافته گزارش شد و بدنبال آن آمپول ویتامین K و یک نوبت Pack cell ایزوگروپ ایزوRH دریافت نمود. بررسی های انجام گرفته از نظر مالاریا، بورلیا، CMV (IgM,IgG) و EBV، تستهای سرولوژیکی هپاتیت ویروسی A، B و C انجام شد و همگی منفی بودند. کشت خون و ادرار منفی بودند. آسپیراسیون مغز استخوان انجام شد که در نتیجه آن هموفاگوسیتوز، مطابق با HLH گزارش شد. اکوی قلب طی دو نوبت نرمال گزارش شد. در بررسی های انجام گرفته بدخیمی و تب تیفوئید رد شدند. در بررسی ایمنولوژیک، ایمنوگلوبولین ها و فلوسیتومتری نمود که در نتایج آنها یافته غیرطبیعی یافت نشد و به ضرر نقص ایمنی بودند. با توجه به تشخیص HLH دگزامتازون ۴ دوز و پنتوپروازول نیز به درمان اضافه شد. طبق معاینات و سونوگرافی مجدد شکم و لگن، طحال بتدریج کوچک و تا لبه دنده لمس میشد، طول کبد کاهش یافت و تب بیمار قطع گردید و پس از ۱۳ روز بستری با حال عمومی خوب بستری گردید. در ویزیت های سرپایی بعدی طی ۶ ماه اخیر بیمار فاقد ارگانومگالی، با حال عمومی خوب میباشد و هیچ مورد مثبتی در معاینات و آزمایشات یافت نشد. بحث و نتیجه گیری: هموفاگوسیتیک لنفوهیستوسیتوز (HLH) یک سندرم فوق التهابی ناشی از فعال شدن بیش از حد لنفوسیت ها و ماکروفاژها و تولید سطوح بالایی از سیتوکین ها میباشد که می تواند ثانویه به عفونت های ویروسی نیز رخ دهد و حتی با انجام اقدامات مناسب درمانی، با مرگ و میر بالا همراه است. این بیماری به عنوان یک اختلال در سیستم ایمنی که با نفوذ لنفوسیت ها و ماکروفاژهای فعال شده به مغز استخوان ، کبد ، پوست ، غدد لنفاوی ، طحال و سیستم عصبی مرکزی مشخص می شود. این سلولهای فعال شده باعث سیتوپنی، اختلال عملکرد کبدی، انعقادی، لنفادنوپاتی، اسپلنومگالی، راش، تب های شدید میشوند و علائم سیستم عصبی مرکزی از تشنج و یا نقص کانونی تا انسفالوپاتی متغیر است. درصورت عدم تشخیص و شروع سرکوب سیستم ایمنی، بسرعت منجربه نارسایی مولتی ارگان و وضعیت تهدید کنندگی حیات میشود. HLH با بسیاری از شرایط زمینه ای مرتبط بوده و تمام گروه های سنی را تحت تاثیر قرار می دهد. علائم و نشانه های اصلی آن، تب طول کشیده، هپاتوسپلنومگالی و سیتوپنی میباشد.(۶, ۸) بطور مشابهی در مطالعه ی انجام گرفته توسط Klocperk و همکاران یک مورد کودک ۸ ساله مبتلا به کووید۱۹ با علائم درد شکم و التهاب سیستمیک گزارش گردید که طی بررسی های بیشتر کرایتریای HLH را بطور نسبی پر میکرد و بیمار به درمان کورتیکواستروئید سیستمیک و IVIg بخوبی پاسخ داد.(۱۶) تشخیص این سندرم براساس وجود تعدادی از علائم بالینی و یافته های آزمایشگاهی است. به دلیل ماهیت نسبتا غیر اختصاصی علائم و نشانه های بالینی ، و همپوشانی قابل توجه با سایر بیماری ها ، تشخیص اغلب به تاخیر می افتد. تشخیص اساسی HLH،که توسط انجمن Histiocyte ایجاد شده است ، بر اساس تحقق یک یا هر دو معیار میباشد شامل تشخیص مولکولی سازگار با HLH و پنج مورد از ۹ معیار تشخیصی برای HLH شامل تب ، اسپلنومگالی ، سیتوپنی (کاهش دو یا سه رده سلول خون محیطی: هموگلوبین کمتر از ۹ g/dl، پلاکت کمتر از ۱۰۰,۰۰۰ /μl نوتروفیل کمتر از ۱۰۰۰ /μl ) ، هیپرتری گلیسیریدمی(بیشتر از ۲۶۵ mg/dl) ، هیپوفیبرینوژنمی(کمتر از ۱.۵ g/l)، فریتین افزایش یافته(بیشتر از ۵۰۰ μg/l )، وجود هموفاگوسیتوز در مغز استخوان / طحال / غدد لنفاوی ، کاهش یا فقدان فعالیت سلول-کشنده طبیعی (NK) و CD۲۵ محلول افزایش یافته (گیرنده اینترلوکین ۲).(۱۰) HScore ، ابزار دیگری ست که برای تشخیص HLH بسیار پرکاربرد است و کاربرد آن اولین بار در بالغین تایید شد. پس از آن مشخص شد که HScore نسبت به دستورالعمل HLH-۲۰۰۴ برای تشخیص زودهنگام HLH در کودکان و وضعیت فوق التهابی ناشی از کووید۱۹ از حساسیت بالاتری برخوردار است.که شامل ۹ پارمتر میباشد. با این حال، در این ابزار تشخیصی هایپوآلبومینمی و تغییرات سیستم انعقادی لحاظ نشده است و طبق مطالعه ی Debaugnies و همکاران امتیاز بیشتر از ۱۲۰ در تشخیص اولیه HLH در کودکان دارای حساسیت ۱۰۰٪ و اختصاصیت ۸۰٪ بود.(۱۴, ۱۶) طبق بررسی های انجام گرفته طی مدت زمان بستری، بیمار مورد معرفی دارای ۷ معیار از ۹ معیار فوق(شامل تب، اسپلنومگالی، سیتوپنی، هیپرتری گلیسیریدمی، هیپوفیبرینوژنمی، فریتین افزایش یافته و تایید وجود هموفاگوسیتوز در مغز استخوان) میباشد لذا تشخیص HLH برای ایشان مسجل شد. درمان مطلوب HLH مشخص نیست و بسته به بیماری زمینه ای و شدت علائم متفاوت است. برای جلوگیری یا درمان اثرات هایپرسیتوکینمی ، باید شرایط فوق التهابی ایجاد شده را سرکوب کرد. اگرچه این سرکوب معمولا نیازمند اقدامات فوری ست و نباید به تعویق بیفتد، اما جستجو برای یک عامل تحریک کننده قابل درمان ضروری میباشد. به طور گسترده، درمان HLH شامل عوامل سرکوب گر و تعدیل کننده سیستم ایمنی، اصلاح گرهای پاسخ بیولوژیکی، درمان بیماری زمینه ای و پیوند سلول های بنیادی متعاقب آن است. کورتیکواستروئیدها مهمترین داروهای ضد التهابی برای درمان HLH میباشند و ترجیحا دگزامتازون به دلیل نفوذ بهتر در CSF، تجویز میشود. از بین بردن لنفوسیت های فعال شده و سلولهای ارائه دهنده آنتی ژن یکی دیگر از اهداف درمانی است.(۶, ۷) باتوجه به پاندمی کنونی کووید۱۹ و اثبات آن بعنوان یکی از علل احتمالی بروز HLH ، انجام تست PCR برای کودکان دارای تظاهرات کبدی و تب مقاوم باید مدنظر قرار گیرد، لذا با تشخیص و درمان بموقع از عوارض آن پیشگیری نمود.

کلیدواژه ها:

گزارش موردی ، لنفوهیستیوسیتوزیس هموفاگوسیتیک ، کووید۱۹ ، شیرخوار