رویکرد CADD در توسعه ی مولکولهای ضد باکتری برای مهار آنزیم Gyrase B در باکتری Staphylococcus aureus

با توجه به تعداد رو به رشد باکتری های مقاوم به دارو، جستجو و پژوهش برای عوامل ضدباکتریایی امری ضروری است. S.aureus به عنوان یک پاتوژن، مستعد است که به سرعت ژن های مقاومت را بدست بیاورد. DNA gyrase باکتریایی از جملهی اهداف مطلوب برای شناسایی مواد ضدمیکروبی است. این آنزیم تغییرات توپولوژیکی DNA را کاتالیز میکند و زیر واحد B این آنزیم یا GyrB دارای فعالیت ATPase است. بنابراین در صورت مهار فعالیت این زیرواحد، انرژی لازم برای همتاسازی و رونویسی از DNA فراهم نمی شود. ویژگیهای مطرح شده این آنزیم را به هدف مناسب و جدیدی برای شناسایی مولکولهای مهار کننده تبدیل کرده است. روشهای CADD (Computer Aided Drug Design) نقش بسیار موثری در تسریع و بهینه سازی اقتصادی فرایند طراحی و توسعه ی دارو داشته اند. در پژوهش حاضر از روش مدلسازی فارماکوفوری برای شناسایی مهار کننده های بالقوه استفاده شده است. در این راستا ابتدا ساختار GyrB همراه با لیگاند pyrazolethiazole با کد ۳g۷۵ از پایگاه دادهی PDB استخراج شد. براساس اطلاعات آزمایشگاهی مدلسازی فارماکوفوری با استفاده از سیستم برخط Pharmit و اعمال قوانین پنجگانه Lipinski صورت پذیرفت. جستجو براساس مدلسازی انجام شده در پایگاه دادهی ZINC انجام شده و در نهایت ۳۲۹ مولکول hit بدست آمد. غربالگری مجازی با استفاده از نرم افزار Pyrx انجام شده و ۲۰ مولکول بابهترین ) G در بازه -۸.۹ تا ( -۷ انتخاب شدند. در نهایت مشخصه های ADMET این مولکولها با استفاده از ADMETlab محاسبه شدند. ۵ مولکول ZINC۰۰۰۰۲۳۴۳۰۷۱۹ ، ZINC۰۰۰۰۷۲۱۴۷۴۵۹ ، ZINC۰۰۰۲۶۱۳۶۵۰۸۴ ، ZINC۰۰۰۰۰۵۸۶۵۳۲۸ و ZINC۰۰۰۰۰۱۰۳۳۹۴۴ با توجه به نتایج مقالات پیشین در عوامل موثر به اتصال بهینه به آنزیم gyrase و مولفه هایی مانند druglikeness ، LogS, Toxicity به عنوان hit انتخاب شدند . با توجه به اینکه جستجوی این لیگاندها بر اساس پایگاه داده ی مولکول های شیمیایی صورت گرفته و با وجود گسترش سیستمهای محاسباتی و دقت بالای این روشها پیشنهاد میشود مولکولهای انتخاب شده که پتانسیل بالایی را برای مهار GyrB نشان دادند، توسط رویکردهای آزمایشگاهی مورد ارزیابی های بیشتر قرار گیرند.

کلیدواژه ها:

مقاومت دارویی ، فارماکوفور ، ADMET ، S.aureus ، DNA gyrase B