(راهبردهای درمانی هدفمند بر آمیلوئید و تاو در آلزایمر: یک مرور روایتی)

مقاله مروری: پیشرفت ها در درمان بیماری آلزایمر
چکیده
بیماری آلزایمر شایع ترین اختالل نورودژنراتیو است که با زوال شناختی پیشرونده، اختالل حافظه و
از دست رفتن نورونها شناخته می شود. طی دهه گذشته تحقیقات گسترده ای بر روی توسعه
درمانهای تغییر دهنده روند بیماری انجام شده است. اهداف اصلی شامل پالک های آمیلوئید- بتا، تجمع
و Lecanemab اند. اخیرا بادی های مونوکلونال مانند پروتئین تاو و التهاب عصبی بوده آنتی
اثربخشی بالینی نشان داده اند و منجر به تاییدهای مشروط شده اند. عالوه بر این، Donanemab
چندین رویکرد نوین از جمله داروهای ضدسرطان بازاستفاده شده، داروهای ضدالتهابی، نانوداروها و
ژندرمانی در حال بررسی هستند. این مقاله مروری، تحلیلی جامع از پیشرفت های اخیر، نتایج
کارآزماییهای بالینی، محدودیت ها و چشم انداز آینده درمانهای آلزایمر ارائه می دهد.
مقدمه .１
بیماری آلزایمر حدود ۶۰ تا ۷۰ درصد موارد دمانس در سراسر جهان را شامل می شود. با افزایش
جمعیت سالمند، شیوع آلزایمر در دهههای آینده به شدت افزایش خواهد یافت. درمانهای فعلی مانند
تنها تسکینی هستند و روند بیماری را NMDAمهارکننده های کولیناستراز و آنتاگونیست های گیرنده
تغییر نمی دهند. نیاز فوری به درمان های تغییر دهنده بیماری موجب تحقیقات جهانی گسترده ای شده
است، به ویژه در زمینه هدف گیری پاتولوژی آمیلوئید- بتا و تاو. پیشرفت های اخیر در آنتی بادی های
مونوکلونال و همچنین استفاده از فناوریهایی مانند هوش مصنوعی در کشف دارو، چشم انداز جدیدی
را ترسیم کردهاند.
پاتوفیزیولوژی بیماری آلزایمر .２
۱.۲ پالک های آمیلوئید -بتا 

فرضیه آبشار آمیلوئید بیان می کند که تجمع پپتیدهای آمیلوئید-بتا باعث اختالل سیناپسی، التهاب و
مرگ نورونی میشود. این پاتولوژی همچنان یکی از اهداف درمانی معتبر است.
۲.۲ پاتولوژی پروتئین تاو
فسفریالسیون بیش ازحد پروتئینهای تاو باعث بی ثباتی میکروتوبولها و تشکیل کالفه های
نوروفیبریالری می شود. پاتولوژی تاو ارتباط قوی تری با افت شناختی دارد.
۳.۲ التهاب عصبی و استرس اکسیداتیو
فعالسازی میکروگلیا، آزادسازی سایتوکاین های التهابی و آسیب اکسیداتیو به تشدید اختالل نورونی
کمک میکنند. بنابراین، هدف قرار دادن التهاب یک راهکار درمانی مهم است.
آنتی بادی های مونوکلونال هدف گیرنده آمیلوئید -بتا .３
۳.۱Aducanumab
تایید شد و اولین آنتیبادی مونوکلونال هدف گیرنده آمیلوئید FDAاین دارو در سال ۲۰۲۱ توسط
تجمعیافته بود. اما تایید آن با بحث و جدل زیادی همراه بود زیرا نتایج کارآزمایی های بالینی متناقض
بودند.
۳.۲Lecanemab
را دریافت کرد. مطالعات بالینی نشان دادند که حدود FDAاین دارو در سال ۲۰۲۳ تایید تسریعشده
۲۷ ٪روند زوال شناختی در بیماران مراحل اولیه آلزایمر را کند می کند. این دارو پروتوفیبریل های
محلول را هدف می گیرد و بار آمیلوئید را کاهش می دهد. 

۳.۳Donanemab
این دارو که در مراحل پایانی کارآزمایی قرار دارد، نتایج امیدوارکننده ای با کاهش تا ۳۵ ٪در
پیشرفت بیماری نشان داده است. هدف آن فرم سمی تر آمیلوئید )آمیلوئید -پیروگلوتامات( است.
۴.۳ چالش های ایمنی
(ARIAتمام آنتی بادی های مونوکلونال خطر بروز ناهنجاری های تصویربرداری مرتبط با آمیلوئید )
مانند ادم مغزی و خونریزی های ریز را دارند و نیازمند پایش دقیق هستند.
داروهای جدید در حال تحقیق .４
۴.۱Trontinemab
یک آنتی بادی دوگانه جدید با نفوذپذیری باالتر به مغز که اثربخشی بهتری در مدل های پیش بالینی
نشان داده است.
۴.۲Buntanetap
یک داروی خوراکی که ترجمه پروتئینهای نوروتوکسیک را هدف قرار می دهد و در حال حاضر
در مرحله سوم کارآزمایی های بالینی است.
۴.۳Nivegacetor
با انتخاب پذیری بهتر که تجمع آمیلوئید را بدون عوارض شناختی جدی BACE1یک مهارکننده آنزیم
کاهش میدهد. 

۴.۴ داروهای ضدسرطان بازاستفاده شده
به دلیل اثرات نورمحافظتی و ضدالتهابی مورد بررسی Irinotecanو Letrozoleداروهایی مانند
قرار گرفتهاند.
روشهای نوین دارورسانی و درمانهای کمکی .５
نانوداروها ۵.۱
نانوذرات و لیپوزومها برای افزایش عبور دارو از سد خونی–مغزی مورد استفاده قرار می گیرند.
ژندرمانی ۵.۲
و تاو (APPبرای تنظیم بیان پروتئین پیش ساز آمیلوئید ) Cas9-CRISPRابزارهای ویرایش ژن مانند
در حال بررسی هستند.
۳.۵ ترکیبات نورمحافظتی
ترکیباتی مانند رسوراترول، کورکومین و مالتونین به دلیل خواص آنتی اکسیدانی به عنوان درمانهای
کمکی در حال آزمایش اند.
محدودیت ها و چالش ها .６

در درمانهای آنتی بادی. ARIAریسکهای ایمنی: بروز
هزینه باال: درمانهای بیولوژیک بسیار گران هستند و دسترسی را محدود می کنند.
دسترسی جهانی: کمبود زیرساخت در کشورهای کم درآمد.
پیچیدگی بیماری: مکانیسم های متنوع بیماری توسعه درمان را دشوار می کنند.
چشم انداز آینده .７
درمانهای ترکیبی: رویکرد چندهدفه ممکن است بهترین نتایج را به همراه داشته باشد.
پزشکی دقیق: پروفایل ژنتیکی و بیومارکرها می توانند درمانها را شخصیسازی کنند.
هوش مصنوعی: کشف دارو را سرعت میبخشد و به انتخاب بیماران کمک می کند.
مداخله زودهنگام: درمانها در مراحل ابتدایی بیماری بیشترین اثربخشی را دارند.
نتیجه گیری .８

چشم انداز درمان بیماری آلزایمر در حال تغییر بنیادی است. برای نخستین بار، داروهای تغییردهنده
مزایای بالینی قابل اندازه گیری ارائه می دهند. با Donanemabو Lecanemabروند بیماری مانند
وجود چالش هایی در زمینه ایمنی، هزینه و دسترسی، پیشرفتهای مستمر در آنتی بادی های نوین،
ژندرمانی و طراحی دارو با کمک هوش مصنوعی امید به موفقیت های بزرگ تر در آینده را افزایش
داده است. احتما های صرفا عالمتی به درمانهای تغییر دهنده ال در دهه آینده شاهد گذار از درمان
روند بیماری خواهیم بود.
منابع
1. Cummings, J., et al. (2023). Lecanemab: New directions in Alzheimer’s
disease therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 22(5), 315–318.
2. Mintun, M. A., et al. (2021). Donanemab in early Alzheimer’s disease.
New England Journal of Medicine, 384(18), 1691–1704.
3. Sevigny, J., et al. (2016). Aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s
disease. Nature, 537(7618), 50–56.
4. Van Dyck, C. H., et al. (2023). Lecanemab in early Alzheimer’s disease.
New England Journal of Medicine, 388(1), 9–21.