سنتز و بررسی اثرات ضد قارچی آنالوگی از فلوکونازول، مشتق شده از دی تیوکاربامات
- سال انتشار: 1403
- محل انتشار: مجله دانشگاه علوم پزشکی مازندران، دوره: 34، شماره: 234
- کد COI اختصاصی: JR_JMUMS-34-234_004
- زبان مقاله: فارسی
- تعداد مشاهده: 187
نویسندگان
Professor, Pharmaceutical Sciences Research Center, Department of Medicinal Chemistry, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran
Student in Pharmacy, Student Student Research Committee, Faculty of Pharmacy, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran
Assistant Professor, Department of Medicinal Chemistry, Faculty of Pharmacy, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran
Associate Professor, Department of Medical Mycology & Parasitology/Invasive Fungi Research Center (IFRC), Faculty of Medicine, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran
Assistant Professor, Infectious Diseases and Tropical Medicine Research Center, Isfahan University of Medical Sciences, Isfahan, Iran
Professor, Department of Toxicology and Pharmacology, Faculty of Pharmacy, Mazandaran University of Medical Sciences, Sari, Iran
Assistant Professor, Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, Medicinal Plant Research Centre, Islamic Azad University, Amol, Iran
چکیده
سابقه و هدف: از میان دسته های مختلف داروهای ضد قارچ، ضد قارچ های آزولی به دلیل گستره عملکردی، قدرت اثر بالا و داشتن آنزیم هدف مشخص، بیش تر مورد توجه قرار گرفته اند. فلوکونازول یکی از این داروها است که به عنوان یک بیس- تریازول و به عنوان اولین داروی تریازولی، وارد بازار گردید. داروهای نسل جدید ضد قارچی مانند آلباکونازول و ووریکونازول با استخلاف یکی از حلقه های تریازول فلوکونازول با هتروسیکل های دیگر به وجود آمده اند. بر همین اساس، در این تحقیق مشتق جدیدی از فلوکونازول که در آن یک بازوی تریازولی فلوکونازول با ۴- بنزیل پیپرازین دی تیوکاربامات جایگزین شده است، سنتز گردید و اثرات ضدقارچی آن مورد ارزیابی قرار گرفت. مواد و روش ها: در این مطالعه تجربی، ترکیب نهایی موردنظر(۶) از واکنش دو حد واسط کلیدی اکسیران و N-بنزیل پیپرازین در حلال اتانول و در مجاورت کربن دی سولفید و تری اتیل آمین به دست آمد. به منظور تهیه مشتق اکسیران، از واکنش ترکیب کتونی با نام شیمیایی ۱-(۲، ۴-دی فلوروفنیل)-۲-(H۱-۱، ۲، ۴-تریازول-۱-ایل) اتان-۱- اون با تری متیل سولفوکسونیوم یدید استفاده گردید. در مسیر دیگر و برای سنتز N- بنزیل پیپرازین، ابتدا بنزیل کلراید به همراه پیپرازین در حلال اتانول رفلاکس شد و طی حمله نوکلوفیلی یکی از اتم های نیتروژن پیپرازین مونوبنزیله گردید. لازم به ذکر است خالص سازی ترکیبات با روش های رایج استخراج و تبلور مجدد انجام شده و نیازی به کروماتوگرافی نمی باشد. ساختار ترکیب نهایی به دست آمده توسط طیف های مادون قرمز(IR) و رزونانس مغناطیسی هسته ای (NMR) و طیف سنجی جرمی (MS) تایید گردید. بررسی فعالیت ضد قارچی ترکیب سنتز شده در مقایسه با فلوکونازول بر علیه چندین گونه از قارچ های پاتوژن حساس به فلوکونازول شامل کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی، و کاندیدا تروپیکالیس، و هم چنین ایزوله های مقاوم به فلوکونازول انجام گرفت و حداقل غلظت مهارکننده رشد(MIC) به وسیله روش Broth Micro-dilution به صورت In vitroتعیین گردید. علاوه بر این، اثر همولیتیک روی گلبول های قرمز و سمیت سلولی روی سلول های HepG۲ برای این ترکیب بررسی شد. نحوه داکینگ ترکیب مورد نظر با آنزیم لانوسترول α۱۴-دمتیلاز(CYP۵۱) هم مورد مطالعه قرارگرفت. یافته ها: بررسی اولیه اثرات ضدقارچی روی ۱۰ قارچ حساس به فلوکونازول نشان داد که ترکیب سنتز شده با مقادیرMIC بین ۰/۰۶۳ تا ۱ میکروگرم بر میلی لیتر از اثرات ضدقارچی بسیاری قویی روی کاندیدا آلبیکنس، کاندیدا گلابراتا، کاندیدا پاراپسیلوزیس، کاندیدا کروسی و کاندیدا تروپیکالیس برخوردار است. به طور کلی، اثرات ضدقارچی آن ۴ الی ۶۴ برابر فلوکونازول بود. هم چنین این ترکیب پروفایل ضد کاندیدایی خوبی را در برابر گونه های مقاوم به فلوکونازول نشان داد در حالی که مقادیر MIC فلوکونازول در برابر ایزوله های کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی معادل یا بیش تر از ۶۴ میکروگرم بر میلی لیتر بود. ترکیب ۶ به طور موثری از رشد کاندیدا آلبیکنس و کاندیدا کروسی مقاوم به فلوکونازول در غلظت های ۸ یا ۱۶ میکروگرم بر میلی لیتر جلوگیری کرد. مقدار MIC این ترکیب در برابر کاندیدا پاراپسیلوزیس معادل ۵/۰ میکروگرم بر میلی لیتر بود. انجام آزمون های همولیز و سمیت سلولی هم نشان داد که این ترکیب به اندازه فلوکونازول برای سلول های انسانی ایمن و بدون آزار است. مطالعه داکینگ نشان داد که ترکیب طراحی شده به واسطه دارا بودن بخش بنزیل پیپرازین دی تیوکاربامات می تواند ارتباط موثرتری با آنزیم لانوسترول α۱۴-دمتیلاز برقرار نماید. استنتاج: با توجه به نتایج به دست آمده، ترکیب سنتز شده در این مطالعه، کاندید مناسبی برای انجام تست های in vivo و بقیه آزمون های پیش بالینی و فارماکوکینتیکی در راستای کشف داروی جدید ضد قارچ می باشد.کلیدواژه ها
antifungal azoles, fluconazole, dithiocarbamate, antifungal activity, lanosterol ۱۴α-demethylase, آزول های ضد قارچ, فلوکونازول, دی تیوکاربامات, اثر ضدقارچی, لانوسترول α۱۴- دمتیلازاطلاعات بیشتر در مورد COI
COI مخفف عبارت CIVILICA Object Identifier به معنی شناسه سیویلیکا برای اسناد است. COI کدی است که مطابق محل انتشار، به مقالات کنفرانسها و ژورنالهای داخل کشور به هنگام نمایه سازی بر روی پایگاه استنادی سیویلیکا اختصاص می یابد.
کد COI به مفهوم کد ملی اسناد نمایه شده در سیویلیکا است و کدی یکتا و ثابت است و به همین دلیل همواره قابلیت استناد و پیگیری دارد.