ایمنی درمانی مبتنی بر سلول های کشنده ی طبیعی با منشا سلول های بنیادی

در سال های اخیر، ایمنی درمانی مبتنی بر سلول، نتایج رضایت بخشی به عنوان نسل جدید دارو های سرطان داشته است [۱]. آزمایشات بالینی مختلفی برای برای ایمنی درمانی با استفاده از سلول های ایمنی مهندسی شده با chimeric antigen receptor (CAR) انجام شده و در این زمینه داروی های مختلفی نیز به تایید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) رسیده اند [۲] که اولین مورد از آن ها بر مبنای CD۱۹ CAR T بوده که در سال ۲۰۱۷ تاییدیه ی FDA را دریافت کرد [۳]. در این روش، ژن مهندسی شده برای تولید یک گیرنده خاص به سلول انتقال داده می شوند و سلول بعد از بیان آن گیرنده روی سطح خود، توانایی شناسایی اختصاصی آنتی ژن مربوطه را پیدا می کند [۴]. در این گونه محصولات که تا کنون به تایید FDA رسیده اند معمولا از سلول های ایمنی خود فرد برای مهندسی ژنتیک استفاده می شود که مشکلاتی از جمله هزینه بالا، کمبود سلول های ایمنی فرد، تاخیر در درمان، و عدم قابلیت تولید انبوه را دارد [۵].محصولات سلولی از منشا غیرخودی (allogeneic) یا آماده ی مصرف (off-the-shelf) می توانند برخی از مشکلات فوق را پاسخ دهند. اما این محصولات غیرخودی یک مشکل عمده دارند که آن واکنش ایمنی سلول های غیر خودی به بافت های میزبان است که به آن graft-versus-host disease (GvHD) گفته می شود [۶].سلول های کشنده طبیعی (NK) نوعی سلول مشابه لنفوسیت هستند که به طور ذاتی خواص کشندگی برعلیه سلول های سرطانی و سلول های آلوده به ویروس را دارند و بخشی از ایمنی ذاتی محسوب می شوند [۷]. برخلاف سلول های T که برای فعال شدن، گیرنده اختصاصی آنتی ژن (TCR) دارند، سلول های کشنده طبیعی براساس مجموع برهمکنش سیگنال های فعال کننده و مهارکننده فعال یا مهار می شوند [۸, ۹]. سلول های NK به دلیل نداشتن TCR، ریسک ابتلا به GvHD را کاهش می دهند و می توان از سلول های NK غیرخودی برای تولید محصولات سلولی off-the-shelf استفاده کرد [۹]. بهتر است برای ایمنی درمانی از سلول های NK غیرخودی استفاده گردد چرا که علاوه بر مواردی که ذکر شد، معمولا سلول های سرطانی با تغییر شاخص های سطحی خود از سلول های کشنده خودی مصون می مانند و استفاده از سلول های غیر خودی احتمال بروز این اتفاق را کاهش می دهد [۱۰].منابع مختلفی برای تهیه ی سلول های کشنده از جمله لاین سلولی سرطانی NK۹۲، خون محیطی (PB)، خون بند ناف (UCB)، و سلول های چندپتانسیلی بنیادی (PSC)، شامل سلول های بنیادی جنینی (ESC) و سلول های بنیادی چند پتانسیلی القایی (iPSC) وجود دارد. سلول های NK۹۲ به دلیل سرطانی بودن، باید قبل از استفاده در معرض پرتوافکنی قرار بگیرند که این امر باعت کاهش کارایی آن ها می گردد. استفاده از سلول های NK خون محیطی و بندناف نیازمند فرایند خالص سازی پیچیده ای است چرا که وجود حتی ۱% سلول T در نمونه ی نهایی قابل تزریق، باعث بروز GvHD در بیمار خواهد شد. در صورت استفاده از سلول های بنیادی و سوق دادن آن ها به سمت سلول NK می توان به یک نمونه بسیار هم گن تر دست یافت [۱۱]. درصورت استفاده از سلول های بنیادی برای مهندسی ژنی، عمل تغییر ژن روی تعداد کمی سلول انجام شده و هزینه کم تری صرف می گردد و در ادامه سلول ها تکثیر شده و تعداد زیادی سلول نهایی تولید می کنند که همگی آنتی ژن CAR را بیان خواهندکرد. همچنین امکان تولید انبوه و ذخیره سازی محصول را فراهم می آورد [۸]. از میان سلول های چند پتانسیلی، سلول های iPSC ویژگی هایی از جمله دسترسی آسان، و ظرفیت تقسیم بالا و طیف وسیع اهداکنندگان را دارند و گزینه مناسبی تلقی می شوند [۱۲]. مجهز کردن سلول های NK به گیرندهی CAR باعث می شود تا این سلول ها علاوه مکانیسم های ذاتی و روش های کشندگی وابسته به آنتی بادی، به صورت اختصاصی و همانند سلول های T، آنتی ژن های سرطانی را شناسایی کنند [۱۳].استفاده از سلول های CAR-iPSC-NK در یک مدل زنوگرافت سرطان تخمدان، به طور قابل ملاحضه ای از رشد سلول های توموری جلوگیری کرد [۱۴]. در حال حاضر آزمایشات تعدادی از محصولات بر پایه CAR-NK در فاز های اولیه بالینی قرار دارند که برخی از آن ها با منشا iPSC و ESC هستند [۱۳].سلول های کشنده ی طبیعی مهندسی شده و مشتق از سلول های بنیادی، به عنوان یک پلفورم جدید ایمنی درمانی سرطان مطرح هستند. استفاده از سلول های NK با منشا سلول بنیادی دانشمندان را به ساخت یک محصول سلولی با قابلیت ذخیره سازی و off-the-shelf امیدوار کرده است. هنوز چالش هایی برای بالینی سازی کامل این محصولات باقی مانده اما امید است تا با پیشرفت تکنیکهای مهندسی ژنتیک و افزایش دانش ما از سلول های سرطانی، چالش های پیش رو برداشته شود و استفاده از سلول های CAR-NK مشتق از سلول بنیادی به عنوان یکی از گزینه های درمان انواع سرطان ها مطرح باشد.